quarta-feira, 8 de Julho de 2009

Linfócitos T8 e citotoxicidade

Os Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifica nas suas membranas, gerado aleatoriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam péptidos (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superfície da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido sejam reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido através de enzimas citoliticas chamadas de porinas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico.

Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo, morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antigénico não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possíveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8+ naive só mata as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores: ver mais à frente). Se um linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células aquiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser activadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas, apresentado por uma molécula de MHC classe I.

Fagócitos

Apesar dos fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efectores de primeira linha das decisões dos linfócitos.

Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso são atraídos por outras citocinas e factores libertados de células em locais de infecção activa.

Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.

Além disso, sob controlo dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reacções imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reacção ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagócitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor. A micobactéria da tuberculose não se pode disseminar e permanece localizada. Hoje mil milhões de pessoas saudáveis têm micobactérias controladas dessa forma nos seus pulmões (visível nas radiografias). Só naqueles poucos que têm um episódio de grande debilidade imunitária é que o organismo escapa e se inicia a tuberculose propriamente dita. O abcesso é semelhante mas em redor de um cisto/quisto de pús. É importante para sequestrar bactérias piogénicas cuja toxicidade mata os fagócitos (formando o pús) e não permite a limpeza eficaz.

Linfócito T4 e supervisão da resposta

Os Linfócitos T4, ou Helper, são os controladores de toda a resposta imunitária. São eles que "decidem" que reacções desenvolver numa invasão, activando ou inibindo todas as outras células imunitárias através de citocinas (espécie de hormonas ou mediadores moleculares). Daí que na doença que ataca os próprios T4, a SIDA/AIDS, todo o sistema imunitário colapse.

Os linfócitos T4 conseguem decidir se há invasão ou não porque cada um deles contém um receptor gerado aleatoriamente o TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas membranar). Todos os fagócitos e ainda algumas outras células como as células dendriticas ou de Langerhans, depois de digerir as proteínas do invasor, apresentam péptidos (pedaços) delas numa proteína membranar, o MHC II (major histocompatibility complex). Os TCR dos T4 ligam-se a essas MHC2 com péptido e se a ligação for eficaz, libertam citocinas. Nenhum linfócito T4 tem receptores para proteínas do próprio corpo, porque esses foram destruídos na sua fase de desenvolvimento no Timo. Se os níveis dessas citocinas forem suficientemente altos, e se outros factores menos bem conhecidos existirem no sangue, o T4 "decide" que há uma invasão e de que tipo é, dando origem a uma resposta imunitária especifica. Ele então produz outras citocinas estimulando todas as outras células para o tipo de resposta apropriado. Tal como todos os outros linfócitos, os T4 estimulados multiplicam-se e alguns servem de células-memória para mais rápida resposta ao mesmo invasor no futuro.

Há basicamente dois tipos de células T4 Helper, correspondendo a dois tipos de resposta. Não se sabe exactamente o que desencadeia um tipo ou o outro. A resposta TH1 caracteriza-se por produção de citocinas como IL-2, IFN-gama e TNF-beta. Há activação dos macrófagos e da fagocitose, e dos mecanismos citotóxicos (linfócitos T), levando á extensa destruição das zonas infectadas. É eficaz na eliminação dos patogénicos intracelulares (vírus e bactérias intracelulares). Na resposta TH2 há secreção de IL-4 e IL-5. Caracteriza-se pelo estímulo da produção de anticorpos pelos linfócitos B. É eficaz contra organismos que circulem no sangue, como bactérias extracelulares e parasitas.

Que resposta, TH1 ou TH2, é produzida, tem importância para a progressão da infecção. Por exemplo na Lepra, uma infecção pela bactéria intracelular Mycobacterium leprae, a resposta TH1 é extremamente eficaz e os danos são mínimos (lepra tuberculoide); mas se for activada uma resposta TH2, ineficaz contra organismos intracelulares, surge a lepra comum, com danos profundos e desprendimento de pele (lepra lepromatosa).

Há ainda um terceiro tipo de linfócito T regulador, os linfócitos supressores, que limitam e suprimem a reacção imunitária, um mecanismo muito importante considerando a destruição extrema que o sistema imunitário pode produzir.

Outras células

Linfócitos Natural-Killer: os NK são linfócitos granulares que, tal como os T8 são citotóxicos, destroem células humanas tumorais ou infectadas por vírus. Aderem-se à célula-alvo infectada e induzem a sua morte. São importantes na destruição das células humanas com antígenos não-self (por infecção viral ou neoplasia) e que são atacadas por anticorpos específicos. Os NK possuem dois ligantes para a célula alvo, um activador (B7) e um inibidor expresso pelo MHC. Caso o NK se ligue ao activador e não encontre um MCH expressando um antígeno próprio, ele lisará a célula alvo através de porinas, caso ele encontre o activador e o inibidor, desligar-se-á da célula alvo sem lhe causar danos.

Citocinas

As citocinas são hormonas do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com outras de outros órgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes:

IL-1: libertas aquando infecções, produzem nos centros cerebrais regulatórios febre, tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua acção é responsável por estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal-estar nas afecções virais.

IL-2: Estimula a multiplicação dos linfócitos T e B. Antes chamada de Factor de proliferação de Linfócitos

IL-3: Estimula o crescimento e a secreção de histamina.

IL-4: Estimula a multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2.

IL-5: Estimula a multiplicação e a diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias.

IL-6: Estimula a secreção de anticorpos.

IL-7: Induz a diferenciação em células B e T progenitoras.

IL-8: Quimiocina; induz a adesão ao endotélio vascular e o extravasamento aos tecidos.

IFN-alfa: Interferon. Activa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuída de proteínas, aumento de enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hélice de RNA típica dos vírus) e aumentam também a apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8.

IFN-gama: Activa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a resposta TH1, inibindo a TH2.

TNF-alfa: Induz a secreção da citocina e é responsável pela perda extensiva de peso associada com inflamação crónica.

TNF-beta: Activa os fagócitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).

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